缓控释微球

微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见粒径在 1 ~ 100μm 之间，属于基质型骨架微粒。

与传统剂型相比缓控释微球具有以下优点：

(1) 大大降低给药剂量和频率，提高患者的顺应性；

(2) 缓释时间长，可延长半衰期较短药物的作用时间，体内血药浓度稳定；

(3) 毒副作用小；

(4) 具有靶向性；

(5)提高药物稳定性，保护多肽及蛋白质免受酸和酶的破坏。

微球用于药物载体的研究始于 20 世纪 70 年代中期，随着新技术、新工艺、新材料的发展，长效生物降解注射微球已成为新型药物制剂的重要研究领域之一。尤其是近十几年，新型生物降解聚合物已成为微球制剂的重要载体，常用的有聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)。其中PLA和PLGA具有良好的安全性、生物相容性和生物降解性，美国FDA已批准用于临床。目前已经有多款PLGA缓控释微球上市，国内也有厂家仿制。

微球的制备方法主要有:

单乳法：一般适用于脂溶性药物。

复乳法：一般适用于水溶性药物。

超临界流体法：此方法无需担心有机溶剂的残留，但生产成本昂贵。

喷雾干燥法：本法工艺简单、重现性好、易扩大生产。

其他方法还包括电喷法，微流控法以及凝胶模板法等。

微球的制备方法

不同的疾病需要的药物缓控释行为各不相同，这就要求我们药物制剂学家们采取不同的策略来实现不同的缓控释速率。

首先可以选择不同的载体。不同的高分子材料降解速率不同，由此制备的微球可以实现不同的药物释放时长。目前美国FDA批准的可注射高分子有PLGA, PLA等，这其中以PLGA最为常见。

PLGA分子结构

PLGA 分子量的大小和内部组成也会影响药物的释放速率。一般来讲PLGA分子量越大，由于降解越慢，药物释放会越慢，也使药物释放周期越长。同时PLGA分子内部乳酸和羟基乙酸的比例不同，药物的释放速率也不同。当乳酸和羟基乙酸比例为50:50时，微球降解速率最快。

LA:GA不同比例的释放速率

其次不同的制备方法也会产生不同的药物释放行为。因为不同的制备方法可能会使药物在微球内部的分布不同，同时微球内部的孔隙大小也有差异。

不同制备方法对微球释放的影响

微球粒径大小也会影响药物的释放行为。一般来讲微球粒径越大，药物释放越缓慢。但微球粒径太大，微球混悬液的稳定性会下降，同时需要更大的注射针头，使患者顺应性下降。

不同粒径微球的释放速率

化药和多肽的高分子缓控释微球技术已经成熟，但是微球缓控释蛋白质仍然在研究当中。蛋白质分子在微球中的稳定性是目前需要解决的关键问题。有人尝试添加碱性成分到高分子微球当中用来抵抗高分子降解时导致的微环境pH下降。有人尝试将PEG链接到高分子材料上面用来改善高分子的疏水性。同时也有研究改用其他载体材料，比如固体脂质，作为缓控释微球的载体。一旦将蛋白质分子缓控释微球技术攻克，将使缓控释微球继续大放异彩，造福全世界的患者。

更多知识可参见文献：Han, F. Y., Thurecht, K. J., Whittaker, A. K.,  Smith, M. T. Bioerodable PLGA-based microparticles for producing sustained-release drug formulations and strategies for improving drug loading. Frontiers in pharmacology. DOI:10.3389/fphar.2016.00185